Desta vez, o personagem principal é John Marston (e não Red Harlow, de Revolver), um fora-da-lei que sossegou e não causa mais problemas à sociedade. Só que "alguns assuntos" do passado vêm à tona e forçam Marston a abandonar sua família e sua casa. O resultado? Uma vida selvagem com muitas corridas a cavalo, pancadarias em trens e caçadas.

De forma contrária ao antecessor de Redemption, somente um personagem — Marston — é controlado. Ainda assim, o modo Deadeye ainda consta no novo jogo, fazendo com que o protagonista se mova mais lentamente para uma maior precisão dos disparos. Gradativamente, o jogador consegue explorar cada vez mais esse modo até chegar a um ponto em que vários inimigos sucumbam à velocidade do personagem.

O cavalo do jogador é essencial em certas situações. Além de combater em cima da montaria e utilizar o sistema Deadeye enquanto montado, o gamer tem a chance de passear com o equino pelos cenários liberados e enfrentar inimigos montados de maneira emocionante. Mérito para a tecnologia Euphoria, que garante uma boa variedade de animações de morte dos oponentes.